麻省理工學院的研究人員通過一種機器學習算法，發現了一種強大的新型抗生素化合物。在實驗室測試中，這種藥物殺死了許多世界上最棘手的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素都存在抗藥性的菌株。該藥物還清除了兩種不同小鼠模型中的感染。

該模型可以在幾天內篩選出超過一億種化合物，旨在挑選出能殺死細菌、具有與現有藥物不同的機制的潛在抗生素。

麻省理工學院醫學工程與科學研究所的Termeer 醫學工程與科學教授James Collins說：“我們希望開發一個平台，讓我們能夠利用人工智能的力量，開創出發現抗生素藥物的新時代。我們的方法發現了這種神奇的分子，它可以說是已發現的更強效的抗生素之一。”

在他們的新研究中，研究人員還確定了其他幾種有潛力的候選抗生素，他們計劃未來將開展進一步的測試。研究人員相信該模型學習到了具備殺菌效果的藥物結構化學結構知識，基於這類知識，該模型還可以用於設計新藥，。

麻省理工學院計算機科學與人工智能實驗室(CSAIL) 電氣工程與計算機科學Delta Electronics 教授Regina Barzilay 表示：“在計算機上，機器學習模型能夠在廣闊的化學空間搜索，而對於傳統實驗方法來說，探索化學空間可能過於昂貴。” .

Barzilay 和Collins 是麻省理工學院Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (J-Clinic) 的共同負責人，他們是該研究的項目負責人，該研究今天發表在Cell 雜誌上。該論文的第一作者是麻省理工學院和the Broad Institute的博士後Jonathan Stokes。

一種新的流程

過去的幾十年裡，人們很少開發出新的抗生素，而且大多數新批准的抗生素都是現有藥物的略有不同的變體。當前篩選新抗生素的方法成本高得令人望而卻步，同時需要大量時間投入，並且通常在化學結構上不具有多樣性。

Collins 說：“在耐藥菌株問題上我們面臨著日益嚴重的危機，越來越多的病原體對現有抗生素產生了耐藥性，以及生物技術和製藥行業對新抗生素的供應不足。”

為了嘗試找到全新的化合物，他與Barzilay、Tommi Jaakkola 教授以及他們的學生Kevin Yang、Kyle Swanson 和Wengon Jin 合作，後者之前開發的機器學習計算機模型，可以通過訓練來分析分子結構化合物，並將它們與特定能力相關聯，比如殺死細菌的能力。

使用計算機模型進行“計算機”預測和篩選的想法並不新鮮，但直到現在，這些模型還不夠準確，無法改變藥物發現。以前，分子被表示為向量，用於反映某些化學基團存在或缺失的情況。現在神經網絡可以自動學習這些表徵，將分子映射成連續型的向量，隨後用於屬性的預測。

現在，研究人員設計了他們的模型來尋找能有效殺死大腸桿菌的分子化學特徵。為此，他們用大約2,500 個分子對模型進行了訓練，其中包括大約1,700 種FDA 批准的藥物和一組800 種具有不同結構和廣泛生物活性的天然產物。

模型訓練完成後，研究人員在Broad Institute 的藥物再利用中心(包含約6,000 種化合物的庫)上對其進行了測試。該模型挑選出一種分子，該分子預計具有很強的抗菌活性，並且其化學結構不同於任何現有的抗生素。其他不同的機器學習模型還表明，這種分子可能對人體細胞具有低毒性。

研究人員決定將這種分子稱為halicin，參考了電影《2001：太空漫遊》中虛擬人工智能係統HAL的名字。研究人員利用實驗室培養皿中培養的數十種細菌菌株對該分子進行了測試，發現它能夠殺死許多具有抗藥性的細菌，包括艱難梭菌、鮑曼不動桿菌和結核分枝桿菌。(Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, and Mycobacterium tuberculosis)該藥物在他們測試的所有菌株都起效，除了銅綠假單胞菌，後者是一種難以治療的肺部病原體。

為了測試halicin 在活體動物身上的有效性，研究人員用它來治療感染鮑曼不動桿菌的小鼠，這種細菌已經感染了許多駐紮在伊拉克和阿富汗的美國士兵。測試使用的鮑曼不動桿菌菌株對所有已知的抗生素都有抗藥性，但使用含有halicin的軟膏後在24 小時內感染完全去除了。

初步研究表明，halicin 通過乾擾細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。電化學梯度的維持對於產生ATP(細胞用來儲存能量的分子)是必要的，所以如果梯度被破壞，細胞就會死亡。研究人員說，這種類型的殺滅機制可能很難讓細菌產生抗藥性。

Stokes 說：“當您處理可能與膜成分相關的分子時，細胞不一定會獲得單個突變或幾個突變來改變膜的化學性質。因為像這樣的突變在進化上往往要復雜得多。”

在這項研究中，研究人員發現大腸桿菌在30 天的治療期內沒有對halicin 產生任何抗藥性。相比之下，細菌在一到三天內就開始對抗生素環丙沙星產生耐藥性，30天后，細菌對環丙沙星的耐藥性比實驗開始時高約200倍。

研究人員計劃與製藥公司或非營利組織合作，對halicin 進行進一步的研究，以期將其開髮用於人類。

優化分子

在識別出halicin後，研究人員還使用他們的模型，對ZINC15數據庫中超過1億個分子進行了篩選，該數據庫在線收集了大約15億種化合物。這個篩選只用了三天，確定了23 種在結構上與現有抗生素不同且預計對人體細胞無毒的候選藥物。

在針對五種細菌的實驗室測試中，研究人員發現其中八種分子顯示出抗菌活性，其中兩種效果特別強大。研究人員現在計劃進一步測試這些分子，並在更多的數據庫中篩選。

研究人員還計劃使用他們的模型來設計新的抗生素並優化現有的分子。例如，他們可以訓練模型，添加特徵，使特定抗生素僅針對某些細菌，防止其殺死患者消化道中的有益細菌。

“這項開創性的工作標誌著抗生素發現乃至藥物發現的範式轉變，”以色列理工學院生物學和計算機科學教授Roy Kishony 說，他沒有參與這項研究。“這種方法將允許在抗生素開發的所有階段使用深度學習技術，從優化藥效與毒理的藥物發現階段到通過藥物修飾和藥化階段。”

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